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氘标记稻瘟酯的合成及其杀菌活性

范鑫鑫 韩敏晖 丁宇轩 张学博 李恒朝 安杰

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氘标记稻瘟酯的合成及其杀菌活性

    作者简介: 范鑫鑫,男,助理研究员,从事有机化学领域发明专利审查工作,E-mail:fanxinxin@cnipa.gov.cn.
    通讯作者: 李恒朝, lihengzhao@cau.edu.cn ; 安杰, jie_an@cau.edu.cn
  • 中图分类号: TQ450.1; TQ455

Synthesis and fungicidal activity of deuterated pefurazoate

    Corresponding author: Hengzhao LI, lihengzhao@cau.edu.cn ;Jie AN, jie_an@cau.edu.cn
  • CLC number: TQ450.1; TQ455

  • 摘要: 氘标记农药作为探针或者内标在农药代谢、毒理研究或者农药残留分析中发挥着重要作用。由于动力学同位素效应,C−D键比C−H键更为稳定,因此氘标记农药可能具有更长的半衰期,以及对非靶标生物更小的毒性。稻瘟酯是一种对水稻恶苗病和稻瘟病有良好防治效果的农用杀菌剂。本项研究利用单电子转移还原氘化反应和氘标记中间体,成功合成了4个不同位点被选择性氘代的稻瘟酯,其中3个化合物未见文献报道,并对其进行了杀菌活性测试。离体杀菌活性测试结果显示,上述4种氘代稻瘟酯对水稻稻瘟病菌和水稻恶苗病菌均具有良好的生物活性,与未被标记的稻瘟酯无显著差异。氘标记稻瘟酯未来可作为代谢、毒理研究的探针及农药残留分析中的内标。
  • 图式 1  氘代丁苯那嗪和氘代甲萘威的结构式

    Scheme 1.  Structual formular of deutetrabenazine and carbaryl-(methyl-d3)

    图式 2  氘代化合物的合成策略

    Scheme 2.  Strategies for the synthesis of deuterium labeled compounds

    图式 3  新型单电子转移还原氘化反应

    Scheme 3.  Novel single electron transfer reactions of reductive deuteration

    图式 4  氘代稻瘟酯及其合成路线

    Scheme 4.  The structural formula and synthesis route of deuterated pefurazoate

    图式 5  氘代稻瘟酯合成方法的逆合成分析

    Scheme 5.  Retro sythesis analysis of deuterated pefurazoate

    表 1  目标化合物1a~1d和稻瘟酯的 1H NMR 和 13C NMR

    Table 1.  1H NMR and 13C NMR spectra of compounds 1a-1d and pefurazoate

    化合物
    Compound
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
    1a 8.13 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.38 – 6.33 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.08 – 4.92 (m, 2H), 4.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.19 – 1.89 (m, 4H), 1.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 170.1, 151.4, 148.4, 143.4, 137.2 × 2, 129.3, 118.4, 115.7, 110.7 × 2, 65.1 (m), 62.5, 46.6, 30.0, 27.5, 21.6, 10.8.
    1b 8.16 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.40 – 6.36 (m, 2H), 4.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 2.15 – 1.98 (m, 4H), 1.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 170.2, 151.8, 148.7, 143.3, 137.3, 137.0 (m), 130.2, 118.2, 115.2 (m), 110.7, 110.6, 64.8 (m), 62.4, 46.4, 29.8, 27.6, 21.7, 10.8.
    1c 7.47 (m, 1H), 6.40 – 6.35 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.08 – 4.97 (m, 2H), 4.74 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.18 – 1.97 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 170.1, 151.7, 148.6, 143.2, 137.1, 137.0 (m), 129.6 (m), 117.8 (m), 115.6, 110.6, 110.5, 65.0, 62.4, 46.3, 29.9, 27.7, 21.6, 10.7.
    1d 7.47 (m, 1H), 6.40 – 6.35 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.09 – 4.97 (m, 2H), 4.74 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.19 – 1.99 (m, 4H), 1.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 170.0, 151.7, 148.6, 143.2, 137.1, 136.8 (m), 129.4 (m), 117.6 (m), 115.5, 110.6, 110.5, 64.6 (m), 62.3, 46.3, 29.9, 27.5, 21.6, 10.7.
    稻瘟酯
    pefurazoate
    8.15 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.40 – 6.35 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 5.15 – 4.89 (m, 2H), 4.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.25 – 1.99 (m, 4H), 1.81 – 1.70 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 169.8, 151.5, 148.4, 143.1, 137.0 × 2, 129.9, 117.9, 115.4, 110.5, 110.4, 64.8, 62.2, 46.2, 29.8, 27.50, 21.4, 10.5.
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    表 2  氘代稻瘟酯对水稻稻瘟病菌和水稻恶苗病菌的离体活性

    Table 2.  In vitro antibacterial activity of the deuterated pefurazoate against Pyricularia oryzae and Gibberella fujikuroi

    化合物
    Compound
    水稻稻瘟病菌 Pyricularia oryzae水稻恶苗病菌 Gibberella fujikuroi
    回归方程 Regression equation相关系数 rEC50/(mg/L) 回归方程 Regression equation相关系数 rEC50/(mg/L)
    稻瘟酯 pefurazoate y = 0.801 2x + 4.819 1 0.986 4 1.68 y = 0.849 4x + 5.580 7 0.984 9 0.20
    1a y = 0.723 2x + 4.870 6 0.998 0 1.51 y = 1.116 4x + 5.581 8 0.949 2 0.19
    1b y = 0.658 8x + 4.848 3 0.995 0 1.70 y = 0.961 8x + 5.718 0 0.963 0 0.18
    1c y = 0.813 4x + 4.782 0 0.974 7 1.85 y = 1.073 6x + 5.791 4 0.965 2 0.18
    1d y = 0.752 4x + 4.808 0 0.984 9 1.80 y = 1.102 4x + 5.800 0 0.964 4 0.19
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-07-26
  • 网络出版日期:  2019-10-11
  • 刊出日期:  2020-02-01

氘标记稻瘟酯的合成及其杀菌活性

    通讯作者: 李恒朝, lihengzhao@cau.edu.cn
    通讯作者: 安杰, jie_an@cau.edu.cn
    作者简介: 范鑫鑫,男,助理研究员,从事有机化学领域发明专利审查工作,E-mail:fanxinxin@cnipa.gov.cn
  • 1. 国家知识产权局专利局 专利审查协作北京中心,北京 100160
  • 2. 中国农业大学 理学院,北京 100193

DOI: 10.16801/j.issn.1008-7303.2020.0011

摘要: 氘标记农药作为探针或者内标在农药代谢、毒理研究或者农药残留分析中发挥着重要作用。由于动力学同位素效应,C−D键比C−H键更为稳定,因此氘标记农药可能具有更长的半衰期,以及对非靶标生物更小的毒性。稻瘟酯是一种对水稻恶苗病和稻瘟病有良好防治效果的农用杀菌剂。本项研究利用单电子转移还原氘化反应和氘标记中间体,成功合成了4个不同位点被选择性氘代的稻瘟酯,其中3个化合物未见文献报道,并对其进行了杀菌活性测试。离体杀菌活性测试结果显示,上述4种氘代稻瘟酯对水稻稻瘟病菌和水稻恶苗病菌均具有良好的生物活性,与未被标记的稻瘟酯无显著差异。氘标记稻瘟酯未来可作为代谢、毒理研究的探针及农药残留分析中的内标。

English Abstract

  • 氘标记有机物是重要的药物活性化合物[1]、质谱检测内标物质[2]、探针化合物[3-4]及聚合物单体[5],其在氘代药物研发[1, 6-8]、药代动力学研究[3-4]、食品安全检测[2]、生命科学研究[4]及光电材料研发[9]等领域中发挥着重要作用。近年来,氘代药物作为一个新兴领域受到了越来越多的重视[3, 8, 10]。由于动力学同位素效应,C−D键较C−H键更为稳定。因此,氘的引入可被用于提升药物代谢稳定性及药代动力学特性,使得药物具有更长的半衰期和更小的毒副作用[1]。2017年,美国食品和药品管理局 (FDA) 正式批准全球首例氘代药物 (氘代丁苯那嗪)(图式1)上市[10]。目前,大量氘代药物已经进入临床试验[1]

    图式 1  氘代丁苯那嗪和氘代甲萘威的结构式

    Scheme 1.  Structual formular of deutetrabenazine and carbaryl-(methyl-d3)

    在农药学相关领域,氘标记农药作为探针或者质谱内标在农药代谢、毒理学研究或者农药残留分析中发挥着重要作用[11-13]。近年来发布的涉及氘代内标的农药、兽药残留检测国家及行业标准逐年增加,例如:国家标准GB 23200.5—2016 中涉及的农药残留检测方法需要利用图式1中所示的氘代甲萘威[14]。另外,由于在某些位点引入氘可以提升生物活性化合物在动、植物体内的代谢稳定性,甚至抑制产生有毒代谢产物的代谢途径[15-16]。因此,合理设计的氘代农药将有望具有更长的半衰期、更低的施药量以及对非靶标生物更小的毒性,从而减少因为农药施用而导致的环境污染等问题。然而,传统氘代化合物合成方法有限的适用范围和昂贵的价格限制了氘代农药的研发与应用。此外,中国市场上的氘代内标等功能性氘标记有机化合物严重依赖进口,价格昂贵且供给不稳定,因此亟待开发具有中国自主知识产权的氘代化合物合成技术。

    氘标记有机化合物的合成策略主要包括以下2类:1) 氢/氘交换法。基于这一策略的合成方法大多需要昂贵的催化剂,以及苛刻的反应条件。另外,较低的氘代率和较差的区位选择性也限制了此类方法的应用 (图式2, A)[4, 17-19]图式2中黑点表示氘代位点,百分数表示氘代率。2) 还原氘化法。利用氘代还原剂 (例如NaBD4和LiAlD4) 还原有机化合物,同时将氘引入分子中的特定位置。这一策略具有氘代率高、区位选择性好等优点,然而该类反应需要使用昂贵且易燃的金属氘化物作还原剂,且适用范围较为有限 (图式2, B)[20-22]

    图式 2  氘代化合物的合成策略

    Scheme 2.  Strategies for the synthesis of deuterium labeled compounds

    针对传统还原氘化反应的上述问题,安杰实验室提出了新型单电子转移还原氘化策略 (图式3)[23-27]。与传统还原氘化方法中使用的金属氘化物同时具有还原剂与氘供体的双重作用不同,在单电子转移还原氘化方法中,单电子供体与氘供体分别由2种可以直接购买且廉价的试剂提供,无需通过额外步骤合成氘代还原剂,因此极大地简化了合成操作与生产成本。基于这一策略,安杰实验室目前已利用钠分散体为电子供体试剂、重水或氘代乙醇为氘供体试剂,建立了羧酸酯、酰胺、炔、烯、腈等多种官能团的还原氘化反应,实现了氘代醇、氘代胺、氘代烯烃、氘代烷烃等多样化氘代化合物的合成[23-27]

    图式 3  新型单电子转移还原氘化反应

    Scheme 3.  Novel single electron transfer reactions of reductive deuteration

    在本项研究中,我们基于上述新型还原氘化方法合成了4种不同位点被氘标记的稻瘟酯 (图式4)。稻瘟酯是一种高效的咪唑类杀菌剂,对种传病原真菌病害,特别是水稻恶苗病、水稻稻瘟病和水稻胡麻叶斑病的防治卓有成效[28]。氘标记稻瘟酯可用于针对该农药的毒理、代谢研究,同时可作为氘代内标用于该农药的残留检测[29]

    图式 4  氘代稻瘟酯及其合成路线

    Scheme 4.  The structural formula and synthesis route of deuterated pefurazoate

    • 玻璃仪器在使用前,烘干过夜。薄层色谱使用HSGF254型玻璃硅胶板,使用254 nm紫外灯或者高锰酸钾显色剂显色。色谱柱分离法使用硅胶 (48~75 μm) 作为固定相。利用300 MHZ核磁共振仪检测核磁共振数据。除非另有说明,核磁溶剂使用氘代氯仿。本项研究使用的溶剂和其他试剂均为市售分析纯,在使用前未经进一步纯化处理。

    • 将糠胺 (2,3.00 mmol,291 mg) 和2-溴丁酸甲酯 (3, 3.00 mmol,543 mg) 滴入无水碳酸钾 (9.00 mmol,1.24 g) 在N,N-二甲基甲酰胺 (3.0 mL) 的悬浊液中,在80 ℃下搅拌26 h。待反应冷却至室温后,过滤除去碳酸钾,反应混合液用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并后的水相用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 5:1) 得化合物4 436 mg,产率74%。

      将咪唑 (9,4.00 mmol,272 mg) 和三乙胺 (2.00 mmol,202 mg) 在四氢呋喃 (10 mL) 中的溶液转移至三光气 (0.700 mmol,208 mg) 的四氢呋喃 (10 mL) 溶液中,在0 ℃下搅拌反应1 h。之后向反应混合物中加入化合物4 (1.00 mmol,197 mg) 在四氢呋喃 (10 mL) 中的溶液。继续加热回流反应3 h,待反应冷却至室温,用水 (5.0 mL) 淬灭反应。反应混合液用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL),合并后的水相用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 1 : 1) 得化合物5 245 mg,产率84%。

      将化合物7a (2.40 mmol, 274 mg) 溶于无水正己烷 (13 mL) 中,在0 ℃氮气保护下依次加入无水氘代乙醇EtOD-d1 (10.8 mmol, 508 mg) 和钠在矿物油中的分散体 (34.5 wt%, 10.8 mmol, 720 mg),剧烈搅拌反应混合物。在0 ℃下反应5 min后,用盐酸水溶液 (3.0 mol/L, 2.0 mL) 淬灭反应,反应混合液用无水乙醚 (10 mL) 稀释。有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并水相,用无水乙醚萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。得到以化合物6a与矿物油为主要成分的混合物703 mg。

      6a与矿物油为主要成分的混合物 (含有6a约0.400 mmol, 118 mg) 溶于无水正己烷 (2.5 mL) 的溶液缓慢滴加入氢化钠 (60 wt%,0.50 mmol, 20 mg) 的无水正己烷 (1.0 mL) 悬浊液中,在0 ℃下搅拌30 min,将四氯化钛 (0.10 mmol, 19 mg) 滴加进入反应混合物,继续在0 ℃下反应30 min。使用旋转蒸发仪除去溶剂,得到氘标记钛催化剂 (R1 = D,R2 = H)。

      将化合物5 (0.500 mmol, 146 mg)、化合物6a与矿物油为主要成分的混合物 (含有6a约1.50 mmol, 439 mg)和氘标记钛催化剂 (R1 = D,R2 = H) (0.025 mmol, 9.9 mg) 加入甲苯 (10 mL) 中加热至回流反应24 h。关闭加热,继续在室温下搅拌12 h,用水 (5 mL) 淬灭反应,反应混合液用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释。有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL),合并水相,用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 3 : 1) 得淡棕色液体化合物1a 109 mg,产率62%, 氘代率见图式4

    • 采用1.2.1节方法合成化合物5

      将化合物7b (2.10 mmol, 236 mg) 溶于无水正己烷 (16 mL) 中,在0 ℃氮气保护下依次加入无水氘代乙醇EtOD-d1 (21.0 mmol, 988 mg) 和钠悬浊液 (34.5 wt%, 21.0 mmol, 1.40 g),剧烈搅拌反应溶液。在0 ℃下反应20 min后,用饱和碳酸氢钠水溶液 (2.0 mL) 淬灭反应。反应混合液用无水乙醚 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并水相,用无水乙醚萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。得到以化合物6b与矿物油为主要成分的混合物1.13 g。

      6b与矿物油为主要成分的混合物 (含有6b约0.400 mmol, 215 mg) 溶于无水正己烷 (2.5 mL) 的溶液滴加入氢化钠 (60 wt%,0.50 mmol, 20 mg) 的无水正己烷 (1.0 mL) 悬浊液中,在0 ℃下搅拌反应30 min。将四氯化钛 (0.10 mmol, 19 mg) 滴加进入反应体系,继续反应30 min。使用旋转蒸发仪除去溶剂,得到氘标记钛催化剂 (R1 = D,R2 = D)。

      将化合物5 (0.500 mmol, 146 mg)、化合物6b与矿物油为主要成分的混合物 (含有6b约1.50 mmol, 804 mg)和氘标记钛催化剂 (R1 = D,R2 = D) (0.025 mmol, 10 mg) 加入甲苯 (10 mL) 中,加热回流反应24 h。关闭加热,继续在室温下搅拌12 h,用水 (5 mL) 淬灭反应。反应混合液用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并水相,用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 3 : 1) 得淡棕色液体化合物1b纯品109 mg,产率62%,氘代率见图式4

    • 采用1.2.1节方法合成化合物4

      将化合物7a (2.40 mmol, 274 mg) 溶于无水正己烷 (13 mL) 中,在0 ℃氮气保护下依次加入无水乙醇(10.8 mmol, 498 mg) 和钠在矿物油中的分散体 (34.5 wt%, 10.8 mmol, 720 mg),剧烈搅拌反应混合物。在0 ℃下反应5 min后,用盐酸水溶液 (3.0 mol/L, 2.0 mL) 淬灭反应。反应混合物用无水乙醚 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并水相,用无水乙醚萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。得到以化合物6与矿物油为主要成分的混合物695 mg。

      6与矿物油为主要成分的混合物 (含有6约0.40 mmol, 114 mg) 溶于无水正己烷 (2.5 mL) 的溶液滴加入氢化钠 (60 wt%,0.50 mmol, 20 mg) 的无水正己烷 (1.0 mL) 悬浊液中,在0 ℃下搅拌反应30 min,将四氯化钛 (0.10 mmol, 19 mg) 滴加进入反应混合物,继续反应30 min。使用旋转蒸发仪除去溶剂,得到钛催化剂 (R1 = H,R2 = H)。

      将化合物4 (1.00 mmol, 197 mg)、化合物6与矿物油为主要成分的混合物 (含有6约3.00 mmol, 862 mg) 和钛催化剂 (R1 = H,R2 = H) (0.050 mmol, 19 mg) 加入甲苯 (10 mL) 中,在150 ℃下反应24 h。待反应冷却至室温,用水 (5.0 mL) 淬灭反应。反应混合液用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并水相,用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 8:1) 得化合物8纯品199 mg,产率79%。

      将氘代咪唑-d3 (9a,1.50 mmol,108 mg) 和三乙胺 (1.00 mmol,101 mg) 的无水四氢呋喃 (5 mL) 溶液缓慢滴入固体光气 (0.350 mmol,104 mg) 的无水四氢呋喃 (10 mL) 溶液中,在0 ℃下搅拌反应1 h。升温至5~10 ℃,将化合物8 (0.500 mmol,126 mg) 的无水四氢呋喃 (1 mL) 溶液加入反应混合物中,之后加热回流反应1.5 h。待反应冷却至室温,用水 (5.0 mL) 淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并水相,用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 4 : 1) 得淡棕色液体化合物1c 61 mg,产率35%,氘代率见图式4

    • 采用1.2.1节方法合成化合物46a和氘标记钛催化剂 (R1 = D,R2 = H)。

      将化合物4 (1.00 mmol, 197 mg)、化合物6a与矿物油为主要成分的混合物 (含有6a约3.00 mmol, 879 mg) 和氘标记钛催化剂 (R1 = D,R2 = H) (0.050 mmol, 20 mg) 加入甲苯 (10 mL) 中,加热回流反应24 h。待反应混合物冷却至室温,用水 (5.0 mL) 淬灭反应,反应混合物用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释。有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并水相,用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 8 : 1) 得化合物8a 200 mg,产率79%。

      将氘代咪唑-d3 (9a,1.50 mmol,108 mg) 和三乙胺 (1.00 mmol,101 mg) 的无水四氢呋喃 (5 mL) 溶液缓慢滴入固体光气 (0.350 mmol,104 mg) 的无水四氢呋喃 (10 mL) 溶液中,在0 ℃下搅拌反应1 h。在5~10 ℃下将化合物8a (0.500 mmol,126 mg) 的无水四氢呋喃 (1 mL) 溶液加入反应体系中,加热回流反应1.5 h。待反应混合物冷却至室温,用水 (5.0 mL) 淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL)。合并水相,用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 4 : 1) 得淡棕色液体化合物1d 75 mg,产率43%,氘代率见图式4

    • 采用1.2.1节方法合成化合物5。采用1.2.3节方法合成化合物6以及钛催化剂 (R1 = H,R2 = H)。

      将化合物5 (0.500 mmol, 146 mg)、化合物6与矿物油为主要成分的混合物 (含有6约1.50 mmol, 428 mg) 和钛催化剂 (R1 = H,R2 = H) (0.025 mmol, 9.5 mg) 加入甲苯 (10 mL) 中,加热至回流反应24 h。关闭加热,继续在室温下搅拌12 h,用水 (5 mL) 淬灭反应。反应混合液用乙酸乙酯 (10 mL) 稀释,有机相用饱和食盐水洗涤 (3 × 10 mL),合并水相,用乙酸乙酯萃取 (3 × 10 mL)。合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,使用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化 (V (石油醚) : V (乙酸乙酯) = 3 : 1) 得淡棕色液体化合物稻瘟酯原药106 mg,产率60%。

    • 采用菌丝生长速率法[30]测定氘代稻瘟酯类化合物1a~1d的杀菌活性,以合成的稻瘟酯原药为对照。供试菌种为中国农业大学理学院应用化学系保存及提供的水稻稻瘟病菌Pyricularia oryzae、水稻恶苗病菌Gibberella fujikuroi

      分别称取氘代稻瘟酯类化合物和对照药剂稻瘟酯原药,用二甲基亚砜配制成质量浓度为1 × 104 mg/L的母液,分别移取适量母液,加入到已灭菌、冷却的马铃薯葡萄糖琼脂 (PDA) 培养基中,制备成质量农浓度分别为6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.19和0.09 µg/mL带药培养基。将其倒入直径9 cm的培养皿中,每皿15 mL,制成带药PDA平板。每个药剂4次重复。设二甲基亚砜为溶剂空白对照。将菌株置于人工气候培养箱中以28 ℃黑暗环境培养。将培养好的病原菌平板,沿菌落边缘用打孔器制备成直径0.7 cm的菌饼,分别接种于带药和空白对照PDA平板中,置于25 ℃培养箱中黑暗培养。等空白对照PDA平板中菌落充分生长后,以十字交叉法测量各处理的菌落直径,取其平均值,计算菌丝生长抑制率[30]

    • 本项研究利用本实验室建立的新型单电子转移还原氘化反应合成了氘标化合物6a6b (图式4B),并以6a6b以及氘代咪唑9a为合成砌块合成了4种氘标记的稻瘟酯1a~1d;同时使用同样的合成路线合成了未被氘标记的稻瘟酯。所有化合物的核磁共振氢谱及碳谱数据见表1

      表 1  目标化合物1a~1d和稻瘟酯的 1H NMR 和 13C NMR

      Table 1.  1H NMR and 13C NMR spectra of compounds 1a-1d and pefurazoate

      化合物
      Compound
      1H NMR (300 MHz, CDCl3) 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
      1a 8.13 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.38 – 6.33 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 5.08 – 4.92 (m, 2H), 4.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.19 – 1.89 (m, 4H), 1.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 170.1, 151.4, 148.4, 143.4, 137.2 × 2, 129.3, 118.4, 115.7, 110.7 × 2, 65.1 (m), 62.5, 46.6, 30.0, 27.5, 21.6, 10.8.
      1b 8.16 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.40 – 6.36 (m, 2H), 4.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H), 2.15 – 1.98 (m, 4H), 1.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 170.2, 151.8, 148.7, 143.3, 137.3, 137.0 (m), 130.2, 118.2, 115.2 (m), 110.7, 110.6, 64.8 (m), 62.4, 46.4, 29.8, 27.6, 21.7, 10.8.
      1c 7.47 (m, 1H), 6.40 – 6.35 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.08 – 4.97 (m, 2H), 4.74 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.18 – 1.97 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 170.1, 151.7, 148.6, 143.2, 137.1, 137.0 (m), 129.6 (m), 117.8 (m), 115.6, 110.6, 110.5, 65.0, 62.4, 46.3, 29.9, 27.7, 21.6, 10.7.
      1d 7.47 (m, 1H), 6.40 – 6.35 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.09 – 4.97 (m, 2H), 4.74 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.19 – 1.99 (m, 4H), 1.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 170.0, 151.7, 148.6, 143.2, 137.1, 136.8 (m), 129.4 (m), 117.6 (m), 115.5, 110.6, 110.5, 64.6 (m), 62.3, 46.3, 29.9, 27.5, 21.6, 10.7.
      稻瘟酯
      pefurazoate
      8.15 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.40 – 6.35 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 5.15 – 4.89 (m, 2H), 4.74 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.25 – 1.99 (m, 4H), 1.81 – 1.70 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 169.8, 151.5, 148.4, 143.1, 137.0 × 2, 129.9, 117.9, 115.4, 110.5, 110.4, 64.8, 62.2, 46.2, 29.8, 27.50, 21.4, 10.5.

      在设计氘代稻瘟酯的合成路线时,首先尝试了如图式5所示的合成策略。首先以氨基酸10和糠醛11为原料经过还原胺化反应合成氨基酸衍生物12,再通过酯化反应合成化合物13,最后以三光气与咪唑为原料合成目标化合物。然而此路线在合成氨基酸衍生物12时的还原胺化反应操作较为复杂,产率极低;此外,第2步酯化反应同样难以提高产率。

      图式 5  氘代稻瘟酯合成方法的逆合成分析

      Scheme 5.  Retro sythesis analysis of deuterated pefurazoate

      因此,我们对上述合成路线进行了改进 (图式4D)。首先,以糠胺 (2) 和2-溴丁酸甲酯 (3) 为原料实现了氨基酸衍生物4的合成,产率74%;之后,使用酯交换反应替换酯化反应成功实现了目标化合物的合成,产率>60% (图式4D)。催化酯交换反应需要以四烷氧基钛酸酯为催化剂。钛酸丁酯虽然催化效果良好,但是由于催化剂中的丁氧基也会与化合物5发生酯交换反应,生成副产物,影响产品的纯度。因此,该步反应的钛催化剂需采用由TiCl4和化合物6 (或6a6b) 合成的钛催化剂以保证产物纯度 (图式4C)。由化合物4合成化合物5的步骤以三光气、三乙胺与咪唑为试剂。试剂的加入顺序对于该步反应具有显著影响:需先将咪唑与三乙胺的四氢呋喃溶液在0 ℃冰浴条件下缓慢加入固体光气的四氢呋喃溶液后反应1 h,再将氨基酸衍生物8加入反应体系中加热回流反应。如果先将氨基酸衍生物8和三光气混合,再向反应体系中加入咪唑,则无法获得目标产物。目标产物1a1b1c1d的3步合成反应总产率分别为37%、39%、28%与34%。产物中氘代位点的氘代率平均可达90%以上,非目标氘代位点的氢原子均未发生氢氘交换。

    • 离体杀菌活性测试结果 (表2) 表明:4种不同位点被氘代的稻瘟酯 (1a~1d) 对稻瘟病菌的抑制率与未被氘代的稻瘟酯对照无明显差异,而4种氘代稻瘟酯对水稻恶苗病菌的抑制率则略优于相应的未氘代稻瘟酯。

      表 2  氘代稻瘟酯对水稻稻瘟病菌和水稻恶苗病菌的离体活性

      Table 2.  In vitro antibacterial activity of the deuterated pefurazoate against Pyricularia oryzae and Gibberella fujikuroi

      化合物
      Compound
      水稻稻瘟病菌 Pyricularia oryzae水稻恶苗病菌 Gibberella fujikuroi
      回归方程 Regression equation相关系数 rEC50/(mg/L) 回归方程 Regression equation相关系数 rEC50/(mg/L)
      稻瘟酯 pefurazoate y = 0.801 2x + 4.819 1 0.986 4 1.68 y = 0.849 4x + 5.580 7 0.984 9 0.20
      1a y = 0.723 2x + 4.870 6 0.998 0 1.51 y = 1.116 4x + 5.581 8 0.949 2 0.19
      1b y = 0.658 8x + 4.848 3 0.995 0 1.70 y = 0.961 8x + 5.718 0 0.963 0 0.18
      1c y = 0.813 4x + 4.782 0 0.974 7 1.85 y = 1.073 6x + 5.791 4 0.965 2 0.18
      1d y = 0.752 4x + 4.808 0 0.984 9 1.80 y = 1.102 4x + 5.800 0 0.964 4 0.19

      有研究表明,对于农药分子,如果将在代谢过程中涉及C-H键断裂的位点氘代有可能会改变该农药的代谢速率、甚至是代谢途径,从而改变农药的生物活性[1]。根据上述杀菌活性试验结果,本项研究中合成的4种氘代稻瘟酯与未氘代的稻瘟酯的离体杀菌活性无明显差别。由此可以推测,所述氘代稻瘟酯中的氘代位点均不是易代谢位点。因此,上述4种氘代稻瘟酯未来可作为探针用于稻瘟酯代谢及毒理相关的研究。

    • 本研究利用新型单电子转移还原氘化策略合成了2种氘代合成砌块,以此为基础合成了4种氘代稻瘟酯,并对其离体杀菌活性进行了测试研究。合成路线的总收率平均在30%以上,氘代位点的氘代率平均可达90%以上,可以满足代谢、毒理研究对氘代率的要求。本项研究体现了新型单电子转移还原氘化反应在氘代生物活性分子合成中的潜在应用价值。

参考文献 (30)

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